Merupakan pakar dalam teknik Shunshin no Jutsu, 瞬身の術 (Translasi Tubuh) dan salah seorang ninja berbakat dalam keluarga Uchiha. Shisui ialah sahabat akrab Uchiha Itachi. Malah, Itachi menganggap Shisui sebagai abangnya. Dia dijumpai lemas di sungai dan dianggap membunuh diri. Tetapi, Pasukan Polis dan Ketenteraan Konoha mempercayai bahawa Shisui telah dibunuh. Shisui juga ditugaskan untuk mengintip gerak geri Itachi yang kian berlaku pelik dari hari ke hari. Itachi mengaku kepada Sasuke bahawa dialah yang telah membunuh Shisui untuk memperoleh Mangekyo Sharingan.